Giriş
Beyinde anormal büyümeler yaşayan hücrelerin oluşturduğu kitleye beyin tümörü denir. Bu tümörler iyi huylu (benign) veya kötü huylu (malignant) olarak ikiye ayrılır. İyi huylu kitlelerin oluşturduğu hücrelerin etrafa veya vücudun başka bir noktasına yayılma özelliği bulunmamaktadır. Tahmin edilebileceği üzere kötü huylu olanlar iyi huyluların tam tersi olarak çevredeki dokulara veya vücudun tamamen başka bir noktasına yayılabilmektedirler. Birincil beyin tümörleri olarak adlandırılan tümörler ise ilk beyinde oluştuklarından isimlerini oluşturdukları yerden alırlar; yani bu tümörler vücudun başka bir yerinden yayılım gösteren kanser hücrelerinin beyne gelip orada tümör oluşturmaları sonucunda ortaya çıkmadılar.
Glioblastoma Multiforme
En yaygın birincil beyin tümörü çeşitlerinden olan “glioma”nın alt gruplarından biri olan glioblastoma multiforme (GBM), glioma birincil beyin tümörlerinin en ölümcül olanıdır.[1] Beyinde glia denilen beyin hücrelerinde görülen GBM glia hücrelerinin farklı tiplerinde ortaya çıkabilirken, aynı tümörün içerisinde mutasyonlu farklı tiplerde glia hücreleri de bulunabilir. Bu özelliğinden dolayı hastalık çok yönlü (multiforme) ismini almaktadır. Hızlı büyüme özellikleri ve kompleks doğaları dolayısıyla GBM tümörlerinin tedavisi çok zorlayıcıdır. GBM, Dünya Sağlık Örgütü tarafından dördüncü seviye -ki bu son evre olarak da düşünülebilir- beyin tümörü olarak sınıflandırılmıştır.[2]
Epigenetik
GBM’nin moleküler boyutta birçok sebebi incelenmiştir. Bu yazıda GBM’nin epigenetik yönünü ele almak ve buna yönelik klinik çalışmaların örneklerinden bir tanesine değinmek yazıyı kısa ve öz tutmak için yararlı olacaktır. Epigenetiğin tanımını yapmak için, kalıtsal olarak aktarılabilecek fakat DNA’ya bakarak bulunamayacak fiziksel görüntü (fenotip/phenotype) değişiklikleri diyebiliriz. Daha iyi anlamak için şöyle düşünülebilir: Vücutta bir görünüş bozukluğu var ve ne olduğuna DNA analizi yapılarak bakılıyor fakat bu DNA analizi bir sonuç veremiyor ve bir anomali tespit edilemiyor. Bu noktada bu anormal görüntü DNA’daki diziyi bozmadan ortaya çıkan değişliklerden kaynaklanıyor.
Epigenetik fabrikadan bir örnek verecek olursak, DNA’nın şeklini değiştirmek için kullanılan moleküllerden bahsedebiliriz. Bu moleküller proteinlerin üretimi ile yakından ilişkilidirler. Protein sentezine etki eden moleküllerden birinin ismi metildir. Metil grubu DNA’ya eklenerek bir proteinin sentezlenme miktarı düşürülür. Vücutta her şey bir sisteme bağlıdır: “Her protein ne kadar sentezlenmelidir?”, “Hangi durumda daha çok, hangi durumda daha az sentezlenmelidir?” gibi soruların cevabı normal işleyen sisteme bağlıdır. Birden anormal derecede metil eklenmesi protein miktarında anormal bir düşüş gerçekleştirirken, anormal bir metil eksiltme durumu olursa, anormal bir protein miktarı artışı gözlemlenir. Normal düzene aykırı durumlarda gözle görülen sorunlar ortaya çıkabilir; bu, metabolizmanın gereğinden hızlı veya yavaş çalışması örnek olarak düşünülebilir.
DNA analizi yapıldığında DNA’daki harfler normal bir şekilde çıkar ve mutasyon görülmez ise bu duruma epigenetik kökenli bir sorun denir. Eski zamanlarda bu görülemeyen mutasyonların yarattığı gözle görülür değişimler tam bir bilim dünyası gizemiydi. Gözle görülen fiziksel sebeplerin, DNA dünyasında, yani moleküler boyutta, tam bir açıklama bulamaması günümüzde de devam etmektedir. Epigenetik sebepleri olan birçok hastalığın halen epigenetik mekanizması araştırılmaktadır. Bu, DNA’daki mutasyonları keşfetmekten çok daha zordur.
Glibolastoma ve Metil Grubu
Metil grubu eklemek ve azaltmak yukarda da anlatıldığı üzere epigenetik kontrol sağlama yöntemlerinden biridir. Metil ekleme ve çıkarma yöntemi ile epigenetik kontrol sağlamada sorunların oluşması, insan vücudunda yayılma gösteren tümörlerin en temel özelliğidir. İzositrat dehidgrogenaz (IDH1) olarak adlandırılan protein, enerji üretim metabolizmasının gereğinden hızlı çalışmasını engelleyen proteinlerden biridir.[3] Metabolizmanın çalışma hızını düşürüp metabolizmayı normal miktarda tutmak isteyen bu protein, metil grubunun eklenme miktarını artırır ki metabolizmayı hızlandıran proteinlerin sentezlenmesi yavaşlasın.
Mutasyonlu glia hücrelerinde IDH1 proteinini kodlayan gen mutasyona uğrar. Dolayısıyla, metil ekleme potansiyeli düşmeye başlar, enerji metabolizmasını hızlandıran proteinin hızlıca bol miktarda sentezlenmesinin önündeki engel (metil molekülleri) ortadan yavaşça kalkar.[3] Bunun sonucunda, metabolizmayı hızlandıran protein yüksek miktarda sentezlenir ve metabolizmanın hızı artar. Böylelikle, mutasyonlu glia hücreleri hızlanan enerji üretim metabolizması sayesinde gereğinden fazla enerji bularak durmadan çoğalıp agresifleşir ve tümörler oluşturur.[3] IDH1 proteinini bloke edecek ilaçlar henüz yeni klinik denemelere girdiler ve şimdilik potansiyel bir tedavi aracı olarak görülmekteler.
Sonuç
Metil molekülleri ekleyen IDH1 proteinin mutasyonu GBM’nin sebeplerinden sadece bir örnektir. Farklı glia hücrelerinde farklı olaylar, farklı mutasyonlar ve farklı proteinler sebep olarak gösterilmekte, buzdağının bir de henüz keşfedilmemiş kısmı da bulunmaktadır. Kanserin tedavisinin neden tam olarak bulunamadığı üzerine yapılan açıklamaların hepsinde bu söylenir, “Tek bir sebep olsaydı, her şey net bilinir ve mutasyonların seyredeceği yön tahmin edilebilirdi. Böylece tedavi mümkün olurdu.”. Yazıyı bu cümleyi hatırlatarak noktalayabiliriz.
Referanslar
[1] Kondo Y., Katsushima K., et al. (2014). Epigenetic dysregulation in glioma. Cancer Science, 105(4), pp. 363–369.
[2] Site editörleri (n.d.). Glioblastoma multiforme GBM. Brain Tumour Research.
[3] Huang J., Yu J., et al., (2019). Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Glioma: Frim Basic Discovery to Therapeutics Development. Frontiers in Oncology , 9(506).
Fotoğraf: Robina Weermeijer, Unsplash.