Yazar Kurumları
S.İ.: Glasgow Üniversitesi, Genetik Bölümü
U.A.: Orta Doğu Teknik Üniversitesi, Biyokimya Bölümü
Parasetamol, Dünya Sağlık Örgütünün Temel İlaçlar Listesi’nde bulunan bir ağrı kesicidir (Anderson, 2008). Ülkemizde ve dünyada çokça başvurulan bu ilaç reçetesiz olarak Panadol marka adı ile satılmaktadır ki KKTC’de reçetesiz satılan ilaçlar listesi dünyanın diğer ülkelerine göre daha uzun bir listedir. Dolayısı ile de bu listenin en başında artık kültürel bir motif olarak ülkemize değerini katmış, her türlü rahatsızlıkta sihirli değnek misali başvurduğumuz parasetamol ailesi gelmektedir. Parasetamol, dünyanın birçok yerinde yine reçetesiz satılmasından dolayı kolay erişilebilen bir ilaç olduğundan, aşırı tüketimi söz konusu olmuş ve ağrının sebebini değil de ağrının kendisini fizyolojik olarak bir süreliğine ortadan kaldırmasından dolayı halk arasında tedavi yöntemi olarak algılanmış ve algılanmaktadır. Lakin siz hissetmiyor olsanız bile, sorun hâlen vücut içerisinde durmakta ve hatta vücuda yüklenen fazla parasetamol ile bünyenin daha da yorulmasına sebebiyet verilmektedir (Julien, Liégeois, Höhener, Paneth, & Remaud, 2021).
Parasetamol, N-asetil-para-aminofenol ya da kısaca acetaminofen olarak adlandırılır ve klasik olarak 4-aminofenol bileşiğinin asetik anhidrit ile asetilasyonu sonucu sentezlenir (Graham, Davies, Day, Mohamudally, & Scott, 2013). Teknoloji ile gelişen farklı sentez yöntemleri ile de elde edilebilen parasetamol, 1900’lü yıllar öncesinde kullanılan fenasetin ve asetanilit gibi popüler ağrı kesicilerin ikincil aktif metabolitleri olarak keşfedilmiştir. Fakat fenasetin ve asetanilit belirli dozlar üzerinde kanserojen etkiler gösterdiklerinden, aktif ikincil metabolitleri olan parasetamol tarihi bir öneme sahip olmuştur (Prescott, 1980). Kanserojen bir etkisinin olmamasından, en az öncül metabolitleri kadar etkili olmasından ve bahsi geçen üretim yollarının maliyet açısından uygun, kâr marjı yüksek ve lojistik olarak avantajlı olmasından dolayı hızlıca tüm dünyada yaygınlaşmıştır (Conaghan, Arden, Avouac, Migliore, & Rizzoli, 2019).
Parasetamol, başta bahsedildiği üzere bir ağrı kesicidir ve aspirinden farklı olarak gastrointestinal kanamalara sebep vermediği için terapötik dozları güvenli statüsünde onaylanmıştır. Parasetamol hakkındaki en derin endişe, hafiflettiği medikal kondisyonlara vücut içerisinde hangi mekanizma ile etki ettiğinin hâlen bilinmemesidir. Parasetamol vücut sıcaklığını 0,2 ile 0,3 derece arası düşürse de Dang humması gibi yüksek ateşle seyreden ağır durumlarda karaciğer enzimlerinin düşmesine sebep verip karaciğer hasarına kadar gidecek yan etkiler ortaya çıkarabilir (Larson v.dğr., 2005). Parasetamolün çocuklarda ateşi düşürdüğüne dair net bir bulgu bulunmamakla beraber, yine 0-5 yaş grubundaki çocuklar için sebepsiz yüksek ateş durumlarında da önleyiciliği yoktur. Genel olarak yine çocuk grubu hastalarda ibuprofen ilacından daha az etkilidir ve çocuklarda parasetamolün ibuprofen ile kullanılması tavsiye edilmemektedir (Toussaint v.dğr., 2010). Migren konusunda tescillenen olumlu etkisinin yanında, parasetamol strese bağlı baş ağrılarında kendi başına çok da etkili değildir. Parasetamol kullanımına bağlı olarak bulantı ve karın ağrısı gözlemlenebilir. Parasetamolün günlük kullanımı sağlıklı yetişkin bireylerde en fazla dört gram olabilir ki bu miktarın üzerinde karaciğere ölümcül derecede zarar verebilir. Özellikle de karaciğer herhangi bir hastalık ile karşılaşmışsa ya da yüksek alkol kullanımı sonrası parasetamol kullanılmışsa risk daha da büyümektedir (Al., 2016).
Kaynaklara göre hamilelik sırasında ateş düşürmek, baş ağrısı veya diğer sebeplerden oluşan ağrıları dindirmek için kadınların yarısından fazlası parasetamol kullanmaktadır (Lupacelli, Spigset, Twigg v.dğr., 2014). Parasetamol, çok ilginçtir ki astım ile ilişkilendirilebilmektedir ve bilim insanları özellikle gelişmekte olan ülkelerdeki vaka artışlarına dikkat çekmektedirler. Yapılan çalışmalarda, gebelik sürecinde parasetamol kullanımına bağlı olarak yeni doğan bebeklerde astıma rastlanma oranının kullanmayanlara göre çok daha fazla olduğu raporlanmıştır (Lourido-Cebreiro, Salgado, Valdes, & Gonzalez-Barcala, 2017). Hamilelik esnasında yüksek dozda parasetamol tüketiminin bebeklerde doğum sonrası ortaya çıkan nörolojik bozukluklara yol açtığı görülmüştür (Gervin, Nordeng, Ystrom, Reichborn-Kjennerud, & Lyle, R., 2017). Çocukluk döneminde dikkat eksikliği veya hiperaktivite bozuklukları (DEHB), dünyada en yaygın görülen psikolojik bozukluklar arasında yer almaktadır (Polanczyk, Salum, Sugaya, Caye, Rohde, 2015). Üzücüdür ki her yüz çocuktan beşini etkileyen DEHB, %70 oranında kalıtsaldır (Faraone, Perlis, Doyle, Smoller, Goralnick, Holmgren, Sklar, 2005). Lesch ve arkadaşlarının DEHB geçmişine sahip aileleri ele alarak yapmış olduğu, 500,000 üzeri tek nükleotid polimorfizmi (TNP) inceleyen detaylı çalışmada, aile bazında DEHB ve risk varyantları arasında güçlü bir ilişkilendirme olduğu fakat genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) bu bağın zayıf olduğu sonucuna varıldığı belirtilmiştir (Lesch, Timmesfeld, Renner, Halperin, Röser, Nguyen, & Jacob, 2008). Bir diğer çalışmada ise 958 aile bireyinde 600.000 TNP analiz edilmiş ve aile bazında elde edilen TNP ve DEHB ilişkilendirilmesinin genom çapında güçsüz (non-significant) bir sonuç verdiği belirtilmiştir (Neale, Lasky‐Su, Anney, Franke, Zhou, Maller, & Faraone, 2008). Özet olarak, DEHB ile doğrudan ilişkilendirilen genler bulunsa da genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve meta analizler DEHB hastalarında onları diğerlerinden ayıran önemli genom değişiklikleri bulamadıklarını rapor ettiler (Akutagava-Martins, Rohde, Hutz, 2016).
Farklı genetik sebepler ve çevresel faktörler bir araya gelerek DEHB’ye sebebiyet verdiğinden, altta yatan mekanizmayı keşfetmek oldukça zorlu bir süreçtir. Fakat genetik varyantların genom çapında güçlü bir ilişkilendirme göstermemesi ve %70 oranında kalıtsallık bu mekanizmada epigenetik değişikliklerin oynadığı büyük rolün eseridir. Epigenetik değişiklikler, bilimi oldukça zorlayan birçok genetik bozukluğun temelinde yer alırlar. Epidemiyolojik çalışmalar hamilelik döneminde uzun süreli parasetamol kullanımına bağlı olarak DEHB ve ciddi boyutta nörolojik gelişim eksikliği gösteren çocuklar arasında önemli bir ilişkilendirmeyi ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmalar arasında bir grup, otistik bozukluklar grubunda bulunan davranışların erkek çocuklarda, dikkat eksikliğinin ise tüm cinsiyetlerde uzun süreli parasetamol kullanımı ile arttığını rapor etmiştir (Avella-Garcia, Julvez, Fortuny, Rebordosa, García-Esteban, Galán, & Sunyer, 2016). Hamilelikte uzun dönemli parasetamol kullanımının DEHB’nin sebebi (causation) olması, bu mekanizmanın bulunmasının önemini artırmaktadır. Bu amaçla, epigenetik çapta (EWAS) yapılan bir araştırma DEHB’ye sahip ve normal parasetamol tüketimine maruz kalmış veya DEHB sendromuna sahip ve hamilelik boyunca uzun dönemli parasetamol tüketimine maruz çocuklar arasında bir epigenetik karşılaştırma yayınlanmıştır. Bu makalede DNA’nın CpG bölgelerinde metilasyon farklılıkları olduğuna dikkat çekilmektedir (Gervin, Nordeng, Ystrom, Reichborn-Kjennerud, & Lyle, R., 2017). DNA metilasyonundaki artışın özellikle DEHB’yle ilişkilendirilmiş genler ve oksidatif stres mekanizmasındaki genlerde yoğun olduğu aynı çalışmada gözlemlendi. Dolayısıyla, DNA metilasyonu ile DEHB’ye katkı sağlayan genlerin aktivasyonunun arttığı, DEHB’yi engelleyen ya da nörolojik gelişimi kontrol eden genlerin ise baskılandığı çıkarımını yapmak mümkündür. Genel olarak hem astım hem de DEHB için moleküler düzeyde yapılan çalışmalar, parasetamol kullanımı sonucu ortaya çıkan oksidatif stres ve üretimi azalan glutatyon paralelinde ortaya çıkan epigenetik değişiklikler olarak öne sürülse de kesin bir sonuca ulaşabilmek adına daha detaylı çalışmaların gerçekleştirilmesi gerekmektedir (Hitchler, & Domann, 2007). Literatüre bakıldığında parasetamol kullanımını kadın bireylerde hipertansiyon ile bağdaştıran başka birçok araştırmaya rastlamak mümkündür. Ayda bir gün parasetamol kullanan kadınların kullanmayanlara göre hipertansiyon geliştirme riskleri çok daha fazladır. Erkek bireylerde ise net bir sonuca varılamamıştır (McCrae, Morrison, MacIntyre, Dear, & Webb, 2018).
Yazıyı sonlandırırken, yazarlar olarak bilinçli ilaç tüketimine dikkat çekmek isteriz. Vücudumuza aldığımız her kimyasalın muhakkak bir etkisinin olduğunu bilmek ve bu sorumluluğa göre hareket etmek gerekmektedir. İhtiyaç dâhilinde olmadıkça, hiçbir ilacı kafamıza göre kullanmamalı, kullanılmasını da teşvik etmemeliyiz. Hayatımızdaki diğer tüm ilaçlara kıyasla parasetamolün masum olduğunu düşünüyoruz fakat aşırı tüketildiği takdirde yukarıda dikkat çekmek istediğimiz etkilere sebep verdiğini de aklımızdan çıkarmamalıyız.
Sağlıklı ve bilinçli günler dileriz…
Kaynakça
Al., U. et. (2016). HHS Public Access. Physiology & Behavior, 176(1), 139–148. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.02.020.ACETAMINOPHEN
Anderson, B. J. (2008). Paracetamol (Acetaminophen): Mechanisms of action. Paediatric Anaesthesia, 18(10), 915–921. https://doi.org/10.1111/j.1460-9592.2008.02764.x
Conaghan, P. G., Arden, N., Avouac, B., Migliore, A., & Rizzoli, R. (2019). Safety of Paracetamol in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Drugs and Aging, 36(s1), 7–14. https://doi.org/10.1007/s40266-019-00658-9
Graham, G. G., Davies, M. J., Day, R. O., Mohamudally, A., & Scott, K. F. (2013). The modern pharmacology of paracetamol: Therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology, 21(3), 201–232. https://doi.org/10.1007/s10787-013-0172-x
Julien, M., Liégeois, M., Höhener, P., Paneth, P., & Remaud, G. S. (2021). Intramolecular non-covalent isotope effects at natural abundance associated with the migration of paracetamol in solid matrices during liquid chromatography. Journal of Chromatography A, 1639. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2021.461932
Larson, A. M., Polson, J., Fontana, R. J., Davern, T. J., Lalani, E., Hynan, L. S., … Group, the A. L. F. S. (2005). Acetaminophen-induced acute liver failure: Results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology, 42(6), 1364–1372. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/hep.20948
Lourido-Cebreiro, T., Salgado, F. J., Valdes, L., & Gonzalez-Barcala, F. J. (2017). The association between paracetamol and asthma is still under debate. Journal of Asthma, 54(1), 32–38. https://doi.org/10.1080/02770903.2016.1194431
McCrae, J. C., Morrison, E. E., MacIntyre, I. M., Dear, J. W., & Webb, D. J. (2018). Long-term adverse effects of paracetamol – a review. British Journal of Clinical Pharmacology, 84(10), 2218–2230. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/bcp.13656
Prescott, L. (1980). Kinetics and metabolism of paracetamol and phenacetin. British Journal of Clinical Pharmacology, 10(2 S), 291S-298S. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1980.tb01812.x
Toussaint, K., Yang, X. C., Zielinski, M. A., Reigle, K. L., Sacavage, S. D., Nagar, S., & Raffa, R. B. (2010). What do we (not) know about how paracetamol (acetaminophen) works? Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 35(6), 617–638. https://doi.org/10.1111/j.1365-2710.2009.01143.x
Lupattelli, A., Spigset, O., Twigg, M. J., Zagorodnikova, K., Mårdby, A. C., Moretti, M. E., … & Nordeng, H. (2014). Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study. BMJ open, 4(2).
Gervin, K., Nordeng, H., Ystrom, E., Reichborn-Kjennerud, T., & Lyle, R. (2017). Long-term prenatal exposure to paracetamol is associated with DNA methylation differences in children diagnosed with ADHD. Clinical epigenetics, 9(1), 1-9.
Polanczyk, G. V., Salum, G. A., Sugaya, L. S., Caye, A., & Rohde, L. A. (2015). Annual Research Review: A meta‐analysis of the worldwide prevalence of mental disorders in children and adolescents. Journal of child psychology and psychiatry, 56(3), 345-365.
Faraone, S. V., Perlis, R. H., Doyle, A. E., Smoller, J. W., Goralnick, J. J., Holmgren, M. A., & Sklar, P. (2005). Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological psychiatry, 57(11), 1313-1323.
Akutagava-Martins, G. C., Rohde, L. A., & Hutz, M. H. (2016). Genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an update. Expert review of neurotherapeutics, 16(2), 145-156.
Lesch, K. P., Timmesfeld, N., Renner, T. J., Halperin, R., Röser, C., Nguyen, T. T., … & Jacob, C. (2008). Molecular genetics of adult ADHD: converging evidence from genome-wide association and extended pedigree linkage studies. Journal of neural transmission, 115(11), 1573-1585.
Neale, B. M., Lasky‐Su, J., Anney, R., Franke, B., Zhou, K., Maller, J. B., … & Faraone, S. V. (2008). Genome‐wide association scan of attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 147(8), 1337-1344.
Luo, Z. C., Fraser, W. D., Julien, P., Deal, C. L., Audibert, F., Smith, G. N., … & Walker, M. (2006). Tracing the origins of “fetal origins” of adult diseases: programming by oxidative stress?. Medical hypotheses, 66(1), 38-44.
Hitchler, M. J., & Domann, F. E. (2007). An epigenetic perspective on the free radical theory of development. Free Radical Biology and Medicine, 43(7), 1023-1036.
Fotoğraf: PublicDomainPictures, Pixabay.